Efter en soloräd mot Umbrella Corporations bemannade fäste har Alices (Milla Jovovich) övermänskliga krafter neutraliseras. Flyende från de odödliga massorna som har skapats av T-viruset återförenas hon med Claire Redfield (Ali Larter) och hennes bror Chris (Wentworth Miller). Tillsammans med andra överlevande tar de sin tillflykt till ett övergivet fängelse, där en skoningslös mobb med zombies står mellan dem och säkerheten i det som kallas Arcadia. Det kommer att krävas mycket för att slippa undan de blodtörstiga mutanterna och striden mot Albert Wesker och Umbrella Corporation gör kampen för överlevnad ännu hårdare